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NGS法检测ctDNA BRAF、KRAS基因来预测黑色素瘤患者预后和复发风险

 高风险II或III期黑色素瘤患者通常会发生远处转移。目前还无法准确判断术后黑色素瘤患者复发风险。近日,《Annals of Oncology》上发表了一篇利用NGS法检测ctDNA BRAF、KRAS基因来预测黑色素患者预后和复发风险的文章。

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研究者通过对161名II期或III期黑色素瘤术后患者的血样进行收集,分析ctDNA中突变信息,结果显示162名患者中,BRAF V600E突变的患者有 132名,NRAS Q61K/L突变的患者有29名。而这两个突变与70%的黑色素瘤相关。为期5年的跟踪调查研究显示:血液ctDNA中发现这两个基因中任意突变,患者5年生存率只有33%,野生型的患者5年生存率在65%。另外,若携带有任一突变,患者一年内复发几率将上升。

虽然我国发病率低:男性比例占1.7%,女性1.3%;,中位发病年龄51岁,其中60岁以上的老年患者占33%。但是黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤,年增长率为3%—5%。并且死亡率高,仅次于肺癌,占第二位。另外,黑色素瘤扩散速度快,一旦发生转移病情将难以控制。

因此,合适的血液筛查将有利于早期诊断与病情管理。

这项研究的领导者、癌症研究UK曼切斯特研究所主任Richard Marais博士称:NGS可以用于检测ctDNA中BRAF、KRAS基因有无突变,以预测患者预后情况。


参考文献:

Lee RJ, Gremel G, Marshall A, et al. Circulating tumor DNA predicts survival in patients with resected high risk stage II/III melanoma[J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2017.

PD-1抗体药物K药治疗晚期非小细胞肺癌,生活质量到底如何?

11月9日,德国默克公司更新了KEYNOTE-024中 Pembrolizumab (K药)对比化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的生活质量相关数据。

晚期NSCLC的患者多数会有疲劳、咳嗽、呼吸困难、厌食、体重减轻和疼痛等症状,这些对健康相关的生活质量和功能造成严重的影响。因此,新的治疗方法对生存质量与延长生存期需共同考虑。

去年ESMO年会上,默克公司公布了KEYNOTE-024的研究结果引起了轰动。KEYNOTE-024 是首个把 Pembrolizumab (K药)用于一线的 III 期临床试验,入组的都是 PD-L1 高表达(>50%)的晚期 NSCLC。同时EGFR 突变及 ALK 基因重排的患者在入组时予以排除。结果显示Pembrolizumab (K药) 组和化疗组的中位 PFS 分别是10.3(95%CI  6.7 - 未达到)和 6.0  (95% CI, 4.2 - 6.2) 个月。6 个月时无疾病进展分别是 62.1% (95% CI, 53.8 - 69.4) 和 50.3% (95% CI, 41.9 -58.2)。

11月9日发表的关于生活质量的数据来看,免疫治疗相比于化疗,依旧是具有优势的。

      K药治疗组和化疗组的患者的平均QOL得分在基线上是相似的,但在治疗15周之后,平均QOL得分出现了差距,K药治疗组上升到了71,化疗组虽然也有所上升,但只有63.7(表1)。

                                                                                                                         表1:患者从基线至15周后QLQ-C30 GHS/QOL得分

                                                                                                                      QLQ-C30=欧洲癌症研究与治疗癌症质量调查研究中心30

                          图片2.png                                               

15周内,与化疗组相比,K药组的患者在QLQ-C30 GHS/QOL得分下降的比例要少,而且K药治疗组有更大比例的稳定和改善的患者。图1中列出了患者在接受K药治疗或者化疗后的认知功能、社交功能、疼痛等改善或恶化的比例。     

 

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1:QLQ-C30 GHS/QOL得分改善、维持、恶化的患者人群。

这一研究结果显示,K药相比于化疗,对于疾病没有发生进展的患者生活质量明显改善;对于疾病发生进展的患者,K药治疗使得生活质量下降的较化疗要慢。所以说,PD-1抗体药物K药在治疗进展期NSCLC,不仅可以延长患者生存期,更能提高患者的生活质量。



 

参考文献:Julie R Brahmer, Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G Robinson,et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial[J].The Lancet Oncology,2017,1470-2045

                                    

FDA批准NGS体外诊断测试F1CDx,助力肿瘤精准医疗快速发展

 

 

 

        美国食品和药品管理局于近日批准了Foundation Medicine公司的FoundationOne CDx(F1CDx)产品可用于各种实体瘤临床检测。F1CDx是一种体外诊断检测,是第一个采用NGS测序技术,用于检测所有实体瘤中324种基因变异(突变、短片段插入或缺失和拷贝数变异)以及两种免疫标记物:微卫星不稳定性(dMMR/MSI-H)和肿瘤突变负荷(TMB)的突破型产品。F1CDx检测结果能够帮助筛选可以从FDA批准的15中不同药物中获益的5种(非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌)肿瘤患者。此外,F1CDx可以一次性检测出多个FDA批准的用药治疗方法,而以往的临床试验只覆盖单一药物的突变

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     允英医疗基于二代测序开发出多款针对临床诊疗服务的NGS基因检测产品。其中panel-315和panel-447,可一次性全面检测突变、插入突变、拷贝数变异、融合等变异类型及与肿瘤免疫治疗相关的TMB以及dMMR/MSI-H生物标志物。此两项产品涵盖FDA批准靶向药,NCCN指南推荐药物、临床试验药物和免疫检查点抑制剂等。

Panel-315

     Compesato等使用了Foundation Medicine的测序产品进行了315个基因的检测,发现肿瘤全面基因测序分析可替代全外显子组测序来计算TMB,从而预测NSCLC抗PD-1治疗的疗效:高突变负荷的患者的生存期明显长于低突变负荷组。允英医疗采用类似Foundation Medicine测序产品开发出的315基因,不仅可以检测包括EGFR、ALK、ROS1、HER2等目前所有实体瘤靶向药物相关基因,而且可以进行肿瘤突变负荷(TMB)和dMMR/MSI-H的检测,精准筛选更适合用PD-1/L1免疫抑制剂药物的肿瘤患者。

Panel-447

     为了克服组织取材的困难和不足,允英医疗在已有的肿瘤组织TMB检测产品(NGS panel-315)和国际前沿液体活检技术基础上,开发了一种新的基于外周血检测TMB的产品(NGS panel-447 )。该产品可通过血浆进行免疫治疗生物标志物TMB的无创检测,可筛选可能从免疫抑制剂单药治疗中获益的患者,助力国内的肿瘤精准免疫治疗,同时也包含指导靶向用药、化疗用药和代谢通路相关基因以及dMMR/MSI-H,辅助医生制定个性化精准治疗方案和开展临床科学研究。

     随着人类对癌症的认识不断加深以及各项检测技术的日趋成熟与完善,精准医疗将在癌症治疗中发挥越来越重要的作用。允英医疗将不忘初心,始终坚持严谨高效的服务原则,为癌症患者提供世界一流的基因检测技术不断努力。

允英医疗ALLNGS优势

      基于NGS平台允英医疗自主研发的ALLNGSTM基因捕获技术覆盖率和捕获效率高,在NGS检测同质化的时代,赋予了允英医疗根据市场及科研需求独立设计Panel的能力,使允英医疗可以更好地为临床诊断治疗服务。

     允英医疗核心团队拥有多名专攻癌症的生物学博士和生物信息学博士,允英医疗的科学顾问团队由多位国际顶级肿瘤专家组成,包括来自约翰霍普金斯大学、MD安德森癌症研究中心和中国科学院的专家学者。


允英医疗

        允英医疗是国内肿瘤精准医学的倡导者,公司致力于个性化分子诊断的服务以及相关试剂的研发。允英医疗下设有允英医疗上海研发中心、上海允英医学检验所有限公司、嘉兴允英医学检验有限公司、嘉兴允英医学检验所。公司集研发、检测、诊断于一体,致力于研发完善可靠的肿瘤精准医疗检测体系,为全球医疗机构和科研机构提供专业可靠的诊断检测服务。

      允英医疗拥有包括专业illumina测序实验室、PCR实验室、GMP生产车间、临床检验所,核心团队拥有多名专攻癌症的生物学博士和生物信息学博士。

        研发实力:允英医疗研发中心拥有自己的专业研发团队,由拥有丰富经验的生物学博士和生物信息学博士率领一批干练、充满活力的优秀人才组成。允英医疗自主研发硕果累累,已获得专利十项,正在申请专利三十余项,内容涵盖肿瘤分子检测的各个领域。

        荣誉资质:允英医疗荣获上海高新技术企业称号。获得上海创新创业大赛成长组优胜奖、上海市发明奖。允英医疗下设的嘉兴允英医学检验所,满分通过2017年卫生部临床检验中心开展的室间质评。

 

 

 

 

 

首例K药成功治疗转移性小细胞膀胱癌案例报道

 膀胱小细胞癌(Small cell carcinoma bladder,SCCB),是泌尿系肿瘤中一种比较罕见的恶性肿瘤。但因其在临床和流行病学特征与膀胱移行细胞癌存在着极大的相似性,而生物学行为却呈高度恶性,进展快、转移早、预后差,已越来越受到肿瘤科及泌尿外科医生的重视。膀胱小细胞癌多为晚期肿瘤,病情严重,预后差。

对于膀胱小细胞癌的治疗,目前医学界还没有形成一致的意见。文献曾报道不同的治疗方案,包括膀胱根治性切除、膀胱部分切除、经尿道膀胱肿瘤电切结合放疗、手术结合化疗、化疗结合放疗和综合化疗。但因膀胱小细胞癌病人极易发生系统转移,因此仅采取手术治疗疗效不佳,接受辅助化疗或放疗的患者较单纯手术的患者在统计上具有明显改善的预后,实际临床上操作效果并不佳。免疫治疗药物帕姆单抗在非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌等癌种上已经得到了较好的疗效。一些罕见肿瘤从免疫治疗药物中获益的也有相关案例报告发表,但仍需要更多样本的研究。

今天跟大家分享一个全球第一例成功使用免疫治疗药物PD-1抗体帕姆单抗(K药,Keytruda)治疗转移性膀胱小细胞癌患者。

 


患者详情:

患者女,71岁,吸烟

2014年5月因血尿、尿痛、骨盆疼痛入院检查,影像学显示膀胱发生较大占位性病变,在盆腔、左肾有转移;胸片显示肺门增大。经尿道膀胱肿瘤电切术,术后病理显示为膀胱小细胞癌。

 


治疗回顾:

刚开始患者被给予了顺铂联合依托泊苷双药化疗6个周期,血尿、尿痛症状有所改善。

同年12月通过膀胱镜检查发现该患者出现尿路上皮癌并伴有腺性分化以及膀胱小细胞神经内分泌癌,并浸润肌层。患者此时已不能手术。后续给予每周含顺铂的联合化疗。

2015年5月膀胱镜检查发现膀胱中已无残留肿瘤组织。但是CT扫描发现新的肝损伤;MRI检查发现出现肝转移。通过组织活检,病理结果与膀胱小细胞神经内分泌肿瘤一致。

2015年7月,在患者完成2个周期的小剂量托泊替康单药化疗后CT显示原本肝转移部位大小未变,肝脏又出现新转移灶。

2015年8月,由于对化疗耐受性差,患者接受了肝定向治疗。然而,随后的影像学显示肿瘤发生进展,并有新转移灶的出现。

2015年9月起患者接受每周一次的低剂量紫杉醇治疗,直至2016年1月肿瘤发生进展。之后使用吉西他滨进行治疗,2016年3月的时候肿瘤发生快速进展。

该患者已经经历了手术、系统化疗都得不到有效的控制,甚至医院提出了给予该患者姑息治疗和临终关怀,但患者拒绝了,患者强大的活下去的信念让医生尝试新的治疗方式-免疫治疗是否可行,此时也是免疫治疗研究正火热的时刻。

2016年4月起,该患者开始使用帕姆单抗(K药,Keytruda)进行治疗,首次注射后患者出现了药物副作用:1级皮疹。最后这最终被认为是由环丙沙星引起的,而不是帕姆单抗。经过3个周期的帕姆单抗治疗后,她的转移病灶快速减小。在2016年8月肿瘤数量持续减少。直到2016年11月,帕姆单抗治疗仍在持续。

 

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在使用帕姆单抗前,医院对患者的肿瘤组织进行全基因组分析,TMB检测以及PD-L1表达:结果发现存在BCL2 L119V突变,MYC扩增,TP53 S241F突变,MLL2 E122*突变,RB1 R556*,SPTA1以及ARIDIA 突变;TMB结果为10Mut/MB;PD-L1表达结果阳性。

在非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌中PD-L1表达高的患者从免疫治疗药物PD-1(PD-L1)抗体中获益的可能性也越大;TMB高的患者更能从免疫治疗中获益,在使用PD-1(PD-L1)抗体前,进行TMB,PD-L1表达的检测能更好地预测PD-1(PD-L1)抗体的获益情况。

 



参考文献:

Wilde L, Ali S M, Solomides C C, et al. Response to Pembrolizumab in a Patient With Chemotherapy Refractory Bladder Cancer With Small Cell Variant Histology: A Case Report and Review of the Literature[J]. Clinical Genitourinary Cancer, 2017, 15(3):e521.

十余种dMMR/MSI-H实体瘤都可用PD-1抗体Keytruda治疗

今年524日,医药巨头默沙东发布一条重磅消息:FDA批准Keytruda用于十余种具有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或者错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者的治疗。小编前一段时间分享了Keytruda已获批的适应症,包括肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肝癌等,以及一些使用PD-1抗体的案例报道。这一次,这是美国FDA批准的首款不依据肿瘤来源,而是依照生物标记物进行区分的抗肿瘤治疗方法。

 

微卫星不稳定性(MSI/错配修复(MMR)是什么?

微卫星是遍布于人类基因组中的短串联重复序列。与正常组织相比,肿瘤组织的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变,也就是微卫星不稳定性(MSI)。错配修复(MMR)是指在含有错配碱基的DNA分子中,使核苷酸序列恢复正常的修复方式。大量研究表明,MSI是由错配修复基因发生缺陷引起的,与肿瘤的发生密切相关。

 

    那么,K药在MSI-H/dMMR患者的疗效到底如何?

 

FDA批准是基于5项多中心单臂研究,共有149名患者参与。这些患者一共有15种不同类型的实体瘤:小细胞肺癌、小肠癌、胰腺癌、胃癌或胃食管结合部肿瘤、胆管癌、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和结直肠癌。所有患者肿瘤中都带有MSI-H/dMMR  

 

一个独立的研究小组发现,患者客观缓解率为39.6%95% CI31.7%47.9%),48名患者获得部分缓解,11名患者获得完全缓解,其中缓解时间达到半年以上的患者超过了78%90位结直肠癌患者中,患者缓解率为36%,其它14种不同癌症的患者(n=59例)总体缓解率为46%。肿瘤缓解的患者分别包括:结直肠癌(32例),子宫内膜癌(5例),胃癌或胃食管交界部癌(5例),胆管癌(3例),胰腺癌(5例),小肠癌(3例),乳腺癌(2例),前列腺癌(1例),食管癌(1例),后腹膜腺癌(1例),小细胞肺癌(1例)。

  MSI-H/dMMR在很多实体瘤中都存在,结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌患者中相对较多,其他肿瘤患者中相对较少。

1:不同肿瘤类型中MSI-H/dMMR比例     

  肿瘤类型  

  MSI-H/dMMR比例  

  调查患者数  

结直肠癌

13% 1066
子宫内膜癌 22%-33% 446-543
胃癌 22% 295
卵巢癌 10% 1234
宫颈癌 8% 344
软组织瘤 5% 40

 

 

Opdivo VS Keytruda 两个免疫药物,选哪个?

免疫治疗PD-1抗体的两大重量级药物:Opdivo(纳武单抗)和Keytruda(派姆单抗)在多种肿瘤治疗领域不断攻城地,引人注目。上市以来,这两种药物在适应、有效率、不良反应等方面的表现都极为相似。因此不少患者面临药物选择的问题时,往往左右为难。今天,小编就带领大家为这两个药做个对比。 

首先需要关注的一定是Opdivo(下述O药Keytruda(下述K药)各自获批的适应症上的区别:(截止2017.10.19

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大家最关心的必须还是这两个药在同一个癌种上的临床数据,目前还没有相关临床试验直接对比这两种药物的效果,对比数据都是基于既往的文献资料和美国或欧盟药品管理局披露的数据。有研究者统计了O药K药治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、泌尿生殖系统肿瘤临床实验的效果,两者客观缓解率相似(Carbognin et al., 2015)。另一项对1887例化疗后使用O药K药的非小细胞肺癌患者的统计研究表明两种药物在客观缓解率、总生存期、无进展生存期等方面均无显著性差异,严重不良反应类型和不良反应比例也相似,使用O药的患者>3级不良反应比例要稍少于K药,这也可能与不良反应管理方案和报告机制有关(Peng et al., 2017)。但值得注意的是,众多临床试验中PD-L1表达阳性的患者,客观缓解率明显高于阴性患者;同时也有临床研究选择TMB(肿瘤突变负荷)作为区分能从免疫治疗药物中获益的生物标记物。

最后我们再来对比一下O药和K药在用药剂量以及价格上的区别:结合两个药物的用药剂量和价格,三个月的费用换算成人民币,仅相差1200左右,这个差距在昂贵的药价面前可以说是微乎其微。

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还有,两种药物的保质期也有所不同。nivolumab的保质期为两年,pembrolizumab为三年。

综合上述,O药和K药就抗体性质而言并没有本质的区别,价格上也并没有很大的差距,理论上它们属于可相互替代产品。其临床试验结果不同、已获批的临床适应证不同主要可能是因为临床试验设计方案、纳入患者的筛选条件以及所配套使用的PD-L1检测试剂盒等等方面的差异所导致的。因此,对于患者来说最重要的是确定是否属于免疫检查点抑制剂适用群体,至于具体选择哪种药物还是应由免疫治疗经验丰富的医生来帮助判断。

此外,目前PD-1药物还未在中国内地上市。患者如需购买药物请寻找正规途径。



参考文献:

1、Carbognin, L., Pilotto, S., Milella, M., Vaccaro, V., Brunelli, M., Calio, A., Cuppone, F., Sperduti, I., Giannarelli, D., Chilosi, M., Bronte, V., Scarpa, A., Bria, E. & Tortora, G. (2015) Differential Activity of Nivolumab, Pembrolizumab and MPDL3280A according to the Tumor Expression of Programmed Death-Ligand-1 (PD-L1): Sensitivity Analysis of Trials in Melanoma, Lung and Genitourinary Cancers. PLoS One, 10 (6), e0130142.

2、Lee, J. Y., Lee, H. T., Shin, W., Chae, J., Choi, J., Kim, S. H., Lim, H., Won Heo, T., Park, K. Y., Lee, Y. J., Ryu, S. E., Son, J. Y., Lee, J. U. & Heo, Y. S. (2016) Structural basis of checkpoint blockade by monoclonal antibodies in cancer immunotherapy. Nat Commun, 7, 13354.

3、Peng, T. R., Tsai, F. P. & Wu, T. W. (2017) Indirect comparison between pembrolizumab and nivolumab for the treatment of non-small cell lung cancer: A meta-analysis of randomized clinical trials. Int Immunopharmacol, 49, 85-94.

4、Tan, S., Zhang, H., Chai, Y., Song, H., Tong, Z., Wang, Q., Qi, J., Wong, G., Zhu, X., Liu, W. J., Gao, S., Wang, Z., Shi, Y., Yang, F., Gao, G. F. & Yan, J. (2017) An unexpected N-terminal loop in PD-1 dominates binding by nivolumab. Nat Commun, 8, 14369.

5、Zak, K. M., Kitel, R., Przetocka, S., Golik, P., Guzik, K., Musielak, B., Domling, A., Dubin, G. & Holak, T. A. (2015) Structure of the Complex of Human Programmed Death 1, PD-1, and Its Ligand PD-L1. Structure, 23 (12), 2341-2348.

有惊无险:三次PD-1抗体,肿瘤消失14个月!

 毫无疑问,肺癌是全球死亡率最高的肿瘤,没有之一。

 

有的患者很幸运,有基因突变,比如EGFR,吃吃易瑞沙或者特罗凯或者9291等,效果很不错;而对于没有基因突变的患者来说,大概率只能先用化疗或者使用最新的免疫治疗药物PD-1抗体进行治疗了,效果因人而异,多少有些碰运气。

 

不过,肿瘤治疗不能一直靠运气。这几年,精准医疗的口号越来越响,同病不同治的治疗理念也越来越深入人心,不少的科学家、临床医生和药厂都在努力进行科学研究,希望帮助每位患者找到最适合自己的治疗方案,不再靠运气。

 

今天,我们来看一位晚期肺癌患者如何让肿瘤消失,同时我们也分析一下:为什么他可以创造奇迹![1]。

 

患者男,67岁,肺鳞癌,右肺腋窝处5.5cm。先后进行了手术-辅助化疗-放疗-辅助化疗,效果不错,肿瘤迅速缩小,但是在右肺上部有放射性肺炎。不幸的是,4个月后,患者的肿瘤复发,右肺腋窝又出现一个肿块,左肺也有新发病灶。接下来,患者参加一个多西他赛联合其它药物的临床试验,两次用药之后肿瘤继续缩小,但是6个周期后耐药,肿瘤继续进展。

 

相信上面的这段经历,不少肺癌患者都经历过:化疗有效,但是很快耐药,接下来该咋办?

 

无奈之下,患者进行了PD-1抗体Opdivo的治疗,剂量3mg/kg,2周一次。

 

用药四周之后,患者出现了活动后呼吸困难和乏力的副作用,没有发烧、咳嗽和盗汗。不过,医生还是当天进行了X光检测,肺部并没有发现明显的问题。所以,让患者继续用第三次PD-1抗体。

 

用药6.5周后,患者的呼吸困难的症状继续加重。医生进行了PET-CT检测,发现患者有些肺不张,右肺下叶的肿瘤情况也很复杂,FDG活性增加,不能判断是肺炎、肿瘤进展还是PD-1药物的反应;有意思的是,纵膈和腋窝淋巴结的肿瘤FDG活性降低,预示着可能PD-1抗体有效果。鉴于情况复杂,临床医生排除了肺炎的可能,让患者服用抗生素抗感染,后面由于各种细菌培养都是阴性的,抗生素也停了。由于患者状态不佳,医生也停止了PD-1抗体治疗,一共用了三次。具体影像资料如下图:

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又过了一个多月,到了第11周,患者呼吸困难和严重疲劳的症状还在恶化,依然没有改善。CT显示患者具有明显的肺部炎症,确诊为三级肺炎。于是,医生给患者使用了激素治疗,每天60mg 强的松。经过两周的治疗,患者呼吸困难的症状明显的改善,同时CT显示肺部炎症明显好转。具体影像资料如下:

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幸运的是,患者虽然只使用了3次PD-1抗体药物,但是效果却非常好: 13周之后,患者的影像检查确定患者的肿瘤已经消失了,达到了完全缓解的程度。截止到这篇文章投稿的时候,患者依然没有复发,效果持续了至少14个月

 

那么问题来了,这位患者难道是中彩票了吗?

 

当然不是,这一切也是有原因的,菠菜给大家继续分析分析:这位患者进行过基因检测PD-L1检测,都预示着PD-1抗体的效果会不错。

 

 

 

 

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基因检测

 

  • 基因突变频率高

患者的4份肿瘤样本都进行了全世界最权威的Foundation One基因检测,一共测了315个基因。临床研究已经发现:肿瘤患者的基因突变频率大于16 mut/Mb,使用PD-1抗体就更容易获益,这个mut/Mb是突变频率的单位。而这位患者的检测结果显示,突变频率高达87.4-91 mut/Mb,超了6倍。

 

  • NOTCH1基因突变

患者的基因检测结果也有NOTCH1这个基因突变,我们之前的科普文章也已经提到:具有TERT、PTEN、NF1和NOTCH1基因突变的患者,更容易从PD-1抗体治疗中获益,具体参考:什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!

 

提醒:只是有研究发现,以上这4个基因突变的患者使用PD-1抗体的有效率高一些,存在一定的关系,具体的原因并不清楚。

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PD-L1检测

 

在患者用药之后的第10周左右,医生通过气管镜取了一些肿瘤组织,进行了PD-L1检测,发现患者的PD-L1高表达。各种临床数据都表明:PD-L1表达越高的患者,使用PD-1抗体的有效率越高,具体参考这里:一文详解:PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要。很明显,这位患者就属于这样的幸运儿,几乎90%的肿瘤细胞都是PD-L1阳性的。检测具体如下图:

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期待,每位患者都能创造自己的奇迹,不再靠运气。

参考文献:
[1]Li, H., et al., Severe nivolumab-induced pneumonitis preceding durable clinical remission in a patient with refractory, metastatic lung squamous cell cancer: a case report. J Hematol Oncol, 2017. 10(1): p. 64.
[2]Spigel DR, Schrock AB, Fabrizio D, Frampton GM, Sun J, He J, et al. Total mutation burden (TMB) in lung cancer (LC) and relationship with response to PD-1/PD-L1 targeted therapies. J Clin Oncol. 2016;34(16_suppl):9017.
[3]Kowanetz M, Zou W, Shames DS, Cummings C, Rizvi N, Spira AI, et al. Tumor mutation load assessed by FoundationOne (FM1) is associated with improved efficacy of atezolizumab (atezo) in patients with advanced NSCLC. Ann Oncol. 2016;27:77P.

 

 

 

CTLA4免疫疗法,和它带来的“超级幸存者”

 (一)

 
2002年初,40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤,一年多后,所有治疗宣告失败,癌症也已经转移到全身,他体重从200斤降到80斤,生命岌岌可危。2003年底,医生告诉了他实情,劝他回家做好最坏打算。2003年圣诞节,Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。
 
但13年后,54岁的 Joseph获得心理学博士,专门研究重症病人心理。
 
无独有偶,2004年初,22岁的Sharon Belvin正在准备自己的婚礼,突然晴天霹雳,她也被诊断晚期黑色素瘤,并且已经肺转移。在接下去的几个月,她接受了所有可能的治疗手段,但效果都不理想,新的癌细胞到处滋生。医生告诉她,再活六个月的机会不到50%。
 
但12年后, 34岁的Sharon完成了婚礼,并且有了一双漂亮的儿女。
 
Joseph和Sharon,两位曾被癌症宣判死刑的人,不仅还活着,而且非常健康,体内查不出任何癌细胞。
 
这样的人,我们称为“超级幸存者”(Super-Survivor)。
 
(二)
 
给予他俩新生命的,是同一个新型免疫药物,叫CTLA4抑制剂,商品名叫Yervoy。据估计,它已经治愈了超过一千名晚期黑色素瘤患者。
 
CTLA4抑制剂,和最近火爆无比的PD1抑制剂原理类似,都属于“免疫检验点抑制剂”。
 
免疫细胞是我们身体的保护神。有很多因素可以激活免疫细胞,来对抗各种病原体,清除体内坏死细胞,杀灭癌细胞等。但任何东西都是过犹不及,当免疫细胞过于活力四射的时候,容易误杀“围观的吃瓜群众”正常细胞。因此,机体进化出了一些“刹车机制”,来平衡免疫系统,防止它使出“洪荒之力”。
 
CTLA4和PD1,这俩存在于免疫细胞上的蛋白,就是这样的“刹车”,我们叫它们“免疫检验点”。
 
癌细胞知道了这个秘密,于是进化出了猛踩刹车的能力,免疫检验点被启动,免疫细胞无法完成对癌细胞的追杀。
 
“免疫检验点抑制剂”,无论是CTLA4抑制剂,还是PD1抑制剂,都是为了释放被肿瘤踩住的刹车,让免疫细胞去碾压癌细胞。
 
现在PD1药物火爆得一塌糊涂,几乎成了免疫疗法的代名词,但实际上,在PD1显示疗效之前,2011年CTLA4抑制剂Yervoy被FDA批准上市,才是真正新一代免疫治疗药物兴起的标志。
 
坦白地说,当Yervoy上市的时候,并没有掀起太大的波澜,远没有后来的PD1药物Keytruda或者Opdivo火爆。很多专家都不看好Yervoy,认为只是一个很普通的药。主要原因有二:
 
1:副作用不小
 
Yervoy的原理是激活免疫系统来对抗癌症。但是过度激活免疫系统也是很危险的,可能造成严重腹泻,皮疹等“免疫副作用”。它们和化疗副作用不一样,但同样危险。在第一个3期临床试验中,60%使用Yervoy的患者病人出现了免疫副作用,其中10%~15%是严重副作用,不少人无法坚持,被迫退出了临床试验,甚至有14名使用这个药物的患者死亡,其中至少7名是由于免疫系统被过度激活。
 
2:效果很普通
 
临床试验中,Yervoy治疗病人的中位生存率是10个月左右,而对照组是7个月左右。当时很多人下结论:Yervoy能平均延长寿命3个月,并不惊艳。
 
大家可以看看下面这个生存曲线图,黄色是治疗组(Yervoy+化疗),蓝色是对照组(只用化疗),可以看出虽然显然黄色好一些,但好得不多。后来多项临床试验证明,使用Yervoy药物的患者,也只有25%左右能活过3年。
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疗效一般,副作用不一般,因此,没什么人觉得Yervoy是革命性药物。
 
(三)
 
但随着时间推移,这个药看起来越来越好,甚至有点神奇。
 
一方面随着经验积累,副作用开始慢慢可控,没那么恐怖。但更主要原因是大量Joseph和Sharon这样存活超过10年的“超级幸存者”出现了,这是以往几乎任何抗癌药物都没有见过的!
 
刚才提到,使用Yervoy,3年存活率是25%左右,对比化疗的12%,有进步,但不惊艳。但谁也没有想到,整整10年过去了,使用Yervoy患者,存活率依然在20%以上!
 
下面这张长期追踪的生存图非常直观:使用Yervoy免疫疗法,36个月以后生存曲线几乎是水平的,说明3年以后,几乎没有患者死亡。换句话说,虽然这个药对很多人无效,但一旦起效,并且突破3年这个坎,患者就有极大机会能活到10年,成为“超级幸存者”,很多人可以说被治愈了!
 
这才是免疫疗法真正牛x的地方!
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历史上,晚期黑色素瘤病人2年存活率仅为15%,而现在一个新药,让10年存活率超过20%。
 
这还只是个开始!
 
3年后,PD1免疫疗法横跨出世,彻底引爆了抗癌圈,因为它副作用更小,而效果更好。更神奇的是,1+1>2,当使用CTLA4抑制剂+PD1抑制剂的混合疗法,黑色素瘤疗效再次提高了一个台阶。
 
对比两年生存率,CTLA4抑制剂是30%,PD1是45%,而CTLA4+PD1混合疗法高达75%!
 
混合疗法使用还比较新,长期生存数据未知,但完全有理由相信,这里面会出现更大量的“超级幸存者”。
 
(四)
 
现在,把多数黑色素瘤变为慢性病,并治愈部分患者,已经是非常现实的目标。
 
不仅是黑色素瘤,目前CTLA4+PD1的混合免疫疗法正在更多类型肿瘤里面测试,已经有些不错的苗头,值得期待。
 
当然,我们也要非常清楚知道,目前的免疫疗法对大部分癌症效果还不好。科学家现在努力的方向,是找到更好的新疗法,尤其是更好的组合疗法,来帮助更多的患者。
 
有时候,只需要突破一个瓶颈。
 
20年前,格列卫突破了慢粒白血病瓶颈,现在,免疫检验点抑制剂突破了黑色素瘤的瓶颈,CAR-T突破了大批儿童急淋白血病瓶颈,下一个会是谁呢?
 
新型靶向药物?先天免疫系统激活剂?新抗原免疫疗法?双特异性抗体?癌症疫苗?溶瘤病毒?通用性免疫细胞疗法?
 
抗癌新药开发从未如此热闹,大戏一出接着一出,波澜壮阔。毫无疑问,无论对科学家,患者,还是投资者,现在都是历史性的时刻。
 
2011年,对付恶性黑色素瘤,主流方案是化疗,患者五年生存率10%。短短5年后,2016年,多数患者会在新型靶向药物和免疫药物治疗下,成为“超级幸存者”。
 
无论对黑色素瘤患者,还是医生来说,这都是梦幻的5年。
 
现在,期待更多其它患者,也能尽快得到属于他们的梦幻5年。
 
参考文献:
 
1: Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.
 
2: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7.
 
3: Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):616-22.
 
4: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.
 
5: Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-86.
 
6:Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23-34

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