【允英学术】探赜索隐|允英医疗携手江苏省肿瘤等医院揭示EGFR敏感突变伴随PD-L1高表达/高TMB肺癌患者的基因组特征-允英医疗-允英励行，让生命更健康！

【允英学术】探赜索隐|允英医疗携手江苏省肿瘤等医院揭示EGFR敏感突变伴随PD-L1高表达/高TMB肺癌患者的基因组特征

发布时间： 2025-6-13 16:22:24

打开公众号，设置“星标”，

关注我们了解更多肿瘤资讯！~

肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1是PD-1/L1免疫检查点抑制剂的重要生物标记物，对于非小细胞肺癌（NSCLC）等癌症的免疫治疗有着重要的预测和疗效预后价值。研究显示，携带EGFR敏感突变的NSCLC患者对PD-1免疫检查点抑制剂往往疗效较差^[1]。同时，EGFR敏感突变伴随TMB高（TMB-H）的NSCLC患者EGFR-TKI治疗预后更差^[2]。另有研究表明，EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者原发耐药组的PD-L1表达阳性率高于疾病对照组，且在EGFR敏感突变患者治疗过程中发现，伴随PD-L1高表达的患者EGFR-TKI治疗预后差^[3]。但目前关于EGFR敏感突变伴随TMB-H或PD-L1高表达的肺癌患者对于EGFR-TKI具体的耐药机制还未见相关研究。

在允英医疗、南京医科大学附属肿瘤医院王昕炜主任团队以及德阳市人民医院病理科的三方合作之下，题为“Unravelling EGFR-TKI resistance in lung cancer with high PD-L1 or TMB in EGFR-sensitive mutation”的科研论文发表于SCI杂志Respiratoty Research （IF=5.8，DOI: 10.1186/s12931-023-02656-3），该文揭示了PIK3通路异常激活可能是导致携带EGFR敏感突变且TMB-H或者PD-L1表达量高的非小细胞肺癌患者预后较差的重要因素。得益于允英自主研发的高效DNA提取技术DNAplus™和精准液相杂交捕获技术AllNGS™打造的实体瘤全程管理产品Panel-639以及安捷伦公司Dako 22C3 pharmDx系统，我们得以窥见肿瘤细胞的基因图谱以及PD-L1表达情况。此外，本文由南京医科大学附属肿瘤医院王昕炜主任担任通讯作者，允英医疗CEO张道允博士担任共同通讯作者^[4]。

本研究共有339名非小细胞肺癌患者入组，其中295位为肺腺癌，其余44位为肺鳞癌。患者平均年龄为61.9岁，中位年龄为64岁。为确保检测的准确性，每位入组的患者均提供了肿瘤组织样本以及配对血液样本。所有患者均使用允英医疗实体瘤全程管理产品Panel-639，进行了肿瘤发生、发展及用药相关的639个基因的全外显子及部分内含子靶向测序，并且定量分析了肿瘤细胞PD-L1表达量（TPS）。从队列中我们发现携带EGFR敏感突变（E19del、L858R）的患者TMB更低，而PD-L1表达量高的患者则表现出更高的TMB。

图1. TMB与临床指标的关系

基于上述发现，我们将入组的患者分为PD-L1高表达与PD-L1低表达组（TPS ≥ 50% or TPS < 50%），携带EGFR敏感突变与不携带EGFR 敏感突变组（有无EGFR E19del/L858突变）以及 TMB 高（TMB-H）与TMB低组（TMB-L）。通过对PD-L1高表达组和非高表达组之间突变的比较分析，我们发现了几种基因的突变频率存在显著差异：BRAF（8% vs 0%），ALK（9% vs 1%），EGFR（42% vs 58%），PIK3CA（15% vs 6%）。

图2.PD-L1高表达组和非高表达组的突变分析

TMB-H组和TMB-L组突变对比分析显示，多个基因与TMB相关，例如KRAS（14%比5%），ATM（10%比3%）等，这些基因在TMB高的患者中较易发生突变，而EGFR（33% vs 55%）则在TMB低的患者中突变频率更高，虽然EGFR在两个组别中均是突变率排名前二的基因。进一步分析基因与基因的关系，我们发现在TMB-H组中，TP53与CDKN2A以及KEAP1与BRCA2之间存在显著的相关性，而EGFR与LRP1B之间则呈现出互斥关系。而在TMB-L组中，EGFR与ERBB2和KRAS存在明显互斥。

图3.TMB高与TMB低组的突变分析

为了深入了解上述突变对肿瘤细胞的影响，我们对检测到的基因进行了通路富集分析，结果提示PIK3通路在其中扮演了十分重要的角色。在PD-L1高表达组中，PIK3通路基因的突变频率远高于PD-L1低表达组（38% vs 12%）。需要指出的是，PIK3通路中突变频率最高的基因是PIK3CA和PTEN。PIK3CA主要表现为H1407、E545、E542等激活突变，PTEN主要的突变类型是功能缺失突变。

图4.PD-L1高或非高表达组的通路突变差异分析以及PI3K信号通路的差异分析

综上所述，本文以部分携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs药物出现耐药为切入点，结合先前的研究指出PD-L1高表达或者高TMB的患者预后较差这一结论，对患者进行分组并分析不同组别之间基因图谱的差异，结果发现PIK3通路的异常激活可能是导致这部分患者对EGFR-TKIs药物不敏感的原因之一。这一发现帮助我们加深对EGFR-TKIs药物耐药机制的理解，并为肿瘤精准治疗提供了新的见解和方向。

参考文献：

1. Akbay EA, et al. Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors. Cancer Discov, 2013. 3(12): p. 1355-63.

2. Offin M, et al. Tumor Mutation Burden and Efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers. Clinical Cancer Research, 2019. 25(3): p. 1063-1069.

3. Hsu KH, et al. High PD-L1 expression correlates with primary resistance to EGFR-TKIs in treatment naïve advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma patients. Lung Cancer, 2019. 127: p. 37-43.

4. Ding W. et al. Unraveling EGFR-TKI resistance in lung cancer with high PD-L1 or TMB in EGFR-sensitive mutations. Respir Res25, 40 (2024). https://doi.org/10.1186/s12931-023-02656-3

温馨提示

由于微信修改了推送规则，没有点“在看”，会慢慢收不到我们的推送哦。

请将“允英”加为星标，每次阅读完后别忘记点下“赞”和“在看”哦。

关于

允英医疗

YUNYING

允英医疗以长三角区域为中心，辐射全中国，公司致力于打造癌症精准诊疗的新型生态圈，综合运用基因突变检测、基因甲基化检测、基因编辑重组等生物科技的前沿技术，全方位提供从癌症早期精准筛查、癌症靶向用药检测、癌症治疗药物研发一体化的肿瘤精准医学解决方案。目前在上海、浙江及青海共设有三家实验室。

允英医疗成立至今，顺利通过由国家卫健委临检中心、国家病理质控中心、美国病理学会等机构组织的室间质评。检验能力获得了美国病理学会(College of American Pathologists，CAP)认证，肿瘤核心基因检测试剂盒通过欧盟CE认证，获得国家药品监督管理局（NMPA）注册批准，且生产管理质量体系获国际ISO13485认证。目前允英已累计为近三十万例肿瘤患者提供精准检测服务，为国内肿瘤精准医疗领域开拓者。同时允英秉承“严谨、高效”的理念，坚守分子诊断技术创新与应用探索，为肿瘤精准医疗与伴随诊断领域的茁壮发展贡献力量。