大肠腺瘤性息肉病（APC）基因的功能缺失突变在转移性结直肠癌（mCRC）中很常见。然而，人们对mCRC中APC特异性突变的特征知之甚少。
近日，允英医疗携手上海长征医院肛肠外科，借助于允英自主研发的DNAplus™高效DNA提取技术、AllNGS™精准液相杂交捕获技术产品Panel-639，绘制了中国人群转移性结直肠癌（mCRC）的分子特征图谱，并首次提出APC基因特异性突变是转移性结直肠癌患者预后分层的重要标志及其潜在的分子机制。相关研究成果“Specific mutations in APC, with prognostic implications in metastatic colorectal cancer”发布于SCI杂志Cancer Research and Treatment(IF=5.036，DOI: 10.4143/crt.2023.415)，长征医院结直肠外科王治国主任、允英医疗CEO张道允博士及允英医疗研发总监巩子英博士担任共同通讯作者1。
本研究队列由275名晚期结直肠癌患者组成。入组患者均提供了经福尔马林固定的石蜡包埋组织和配对血液样本，使用允英的AllNGS™ Panel-639进行了肿瘤发生、发展及用药相关的639个基因的外显子及部分内含子靶向测序。经过滤胚系突变后，共报告了321个基因上的3012个体细胞突变。最常见的突变类型是错义突变、移码突变和无义突变，最常见的突变基因是TP53 (76%), APC (69%), KRAS (46%), PIK3CA (19%), FBXW7 (16%), SMAD4 (15%), LRP1B (14%), KMT2D (9%), BRAF (9%) 和 KMT2C (7%)（如图1）。
图1. 275名mCRC患者的肿瘤基因突变图谱
进一步研究发现，APC基因 C端和N端突变两组间的肿瘤突变负荷（TMB）值也存在显著差异，APC基因C端突变组患者的TMB显著高于APC N端突变组（P<0.01）。这表明APC特异性突变可能影响免疫治疗的疗效。
图2. 中外mCRC患者APC基因特异性突变组之间的TMB比较
为了了解APC特异性突变在中国人群中的临床意义，我们进行了预后分析，发现结直肠癌患者伴随APC N端突变相关的预后显著优于C端突变。说明APC特异性突变是结直肠癌患者潜在的预后分层因子。
图3. mCRC患者携带APC特异性突变的预后比较
为了解释这种差异背后的可能分子机制，我们进行了肿瘤信号通路相关基因突变分析，发现RAS/RTK、Wnt和TGFβ信号通路基因在APC C端突变组中的突变显著高于N端突变组。根据已有的研究表明，这三个通路的改变会促进肿瘤的发生发展。这似乎也解释了APC C端突变相较于N端突变预后差的原因以及TMB差异。
图4. APC特异性突变组之间肿瘤信号通路突变的比较
综上，APC特异性突变作为一个新的潜在转移性结直肠癌患者预后分层因子，其中携带APC基因C端突变的mCRC患者预后相对更差，原因可能是这类患者携带了更多的RAS/RTK、Wnt和TGFβ这些肿瘤发展相关信号通路突变。我们的结果为进一步研究mCRC的预后分层和精准治疗提供了参考。
参考文献：
1. Peng, H., Ying, J., Zang, J., Lu, H., Zhao, X., Yang, P., Wang, X., Li, J., Gong, Z., Zhang, D., & Wang, Z. (2023). Specific Mutations in APC, with Prognostic Implications in Metastatic Colorectal Cancer. Cancer research and treatment, 10.4143/crt.2023.415. Advance online publication. https://doi.org/10.4143/crt.2023.415
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