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YUNYING
近日，允英医疗旗下精准医学与伴随诊断重点实验室、分子医学诊断研究院携手海军军医大学附属长征医院胃肠外科，借助于允英自主研发的DNAplus高效DNA提取技术、AllNGS精准液相杂交捕获技术Panel-639产品，绘制了中国人群晚期胃癌患者的分子特征图谱，并首次提出在晚期胃癌中NGS检测HER2扩增与FISH（金标准）的高度一致性以及不同PD-L1 CPS阳性阈值的分子特征，对确定晚期胃癌靶向免疫治疗的受益人群提供了参考（如图1所示）。相关成果以论文“Decoding the Molecular Landscape: HER2 and PD-L1 in Advanced Gastric Cancer”发布于SCI杂志Frontiers in Immunology (IF=5.7，DOI: 10.3389/fimmu.2025.1567308)，论文通讯作者为海军军医大学附属长征医院胃肠外科王伟军主任和允英医疗CEO张道允博士1。
图1 本研究图文摘要
本研究共纳入390例未经过系统治疗的晚期胃癌患者，均提供了经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织及配对血液样本。我们采用涵盖639个与肿瘤发生、进展及治疗反应相关基因的大Panel下一代测序（NGS）技术，对其全外显子及部分内含子区域进行靶向分析，并同步检测PD-L1的表达水平。研究重点聚焦两项具有临床指导意义的关键靶点——HER2与PD-L1，结合多维分子分层手段，系统评估HER2扩增与PD-L1表达在患者中的分布特征，及其与治疗预后的相关性。
结论1：
NGS技术与FISH在HER2基因扩增检测中高度一致
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HER2状态的准确判断对胃癌的治疗决策至关重要。为评估NGS在检测HER2基因扩增方面的准确性，我们将其结果与荧光原位杂交（FISH）这一“金标准”进行对比。如图2所示，NGS检测HER2扩增的结果与FISH高度一致：一致性99.6%，灵敏度97.0%，特异性100%，阳性预测值（PPV）99.5%，阴性预测值（NPV）100%。
图2 NGS HER2扩增检测与FISH 金标准的一致性
结论2：
TP53突变与HER2扩增协同影响患者预后
在胚系突变过滤后，我们共检测到2960个体细胞突变，分布于406个基因中。主要突变类型包括错义突变、移码突变以及基因扩增（图3A）。其中，TP53为最常突变基因，突变率高达59%，显著高于其他基因。其后依次为HER2 (19%)、LRP1B (16%)、CDH1 (14%)、ARID1A (13%)、PIK3CA (11%)、APC (9%)、ATM (7%)、KMT2C (6%) 和 PREX2 (6%)（图3B）。值得注意的是，TP53的突变频率在HER2扩增样本中显著升高（P < 0.01）（图3C）。基于此，我们进一步评估了TP53突变与HER2扩增的协同效应对患者预后的影响。生存分析显示，同时存在TP53突变和HER2扩增的患者，其生存率显著低于仅携带TP53突变的患者，差异具有统计学意义（P < 0.05）（图3D）。这一发现提示，TP53突变与HER2扩增可能存在协同作用，联合驱动肿瘤进展，并显著影响患者预后。
图3 HER2扩增患者的临床和分子特征
结论3：
PD-L1 CPS ≥ 5患者呈现特征性免疫基因组景观
根据先前的多项关键免疫治疗临床研究结果2-4，我们设定了不同的PD-L1联合阳性评分（CPS）阈值（1、5、10和20）进行分组分析。研究结果显示，HER2扩增状态与PD-L1表达之间不存在显著相关性（图4A）。然而，当CPS阈值设定为5、10及20时，PD-L1阳性患者中高肿瘤突变负荷（TMB-H）和高微卫星不稳定性（MSI-H）状态的比例显著高于PD-L1阴性患者（图4B）。进一步分析发现，PD-L1 CPS ≥ 5 的患者更可能伴有PI3K、TGF-β及Wnt/β-catenin等关键信号通路的突变（图4C），提示这些分子机制可能在肿瘤免疫微环境的调控中发挥协同作用。
图4 PD-L1 CPS不同阳性阈值的分子特征
总体而言，本研究证实了使用NGS技术检测晚期胃癌中HER2扩增的可行性，并进一步揭示了HER2扩增合并TP53突变的预后价值。这一发现为晚期胃癌患者的精准治疗策略提供了重要的分子指导。此外，我们还观察到，不同水平的PD-L1表达在临床表现和分子特征上存在明显差异，这为未来聚焦不同PD-L1表达群体的临床研究提供了重要的参考依据。
参考文献：
1. Yao J, Sun Q, Wu H, Zhao X, Yang P, Wang X, et al. (2025). Decoding the molecular landscape:HER2andPD-L1in advanced gastric cancer. Front. Immunol.16:1567308.
2. Janjigian YY., Kawazoe A., Bai Y., Xu J., Lonardi S., Metges JP., et al. (2024).1400O Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. Annals of Oncology.35:S877-S878.
3. Janjigian YY., Shitara K., Moehler M., Garrido M., Salman P., Shen L., et al. (2021).First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England).398(10294):27-40.
4. Rha SY., Oh DY., Yañez P., Bai Y., Ryu MH., Lee J., et al. (2023).Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology.24(11):1181-1195.
注：本文内容不构成最终临床建议，请以临床医生诊疗建议为准。
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