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胰腺癌是全球第12大常见癌症和第七大癌症致死原因，尤其在亚洲其发病率持续攀升。该病恶性程度高，早期症状隐匿且缺乏有效诊断手段，导致大多数患者确诊时已属晚期，预后极差，5年生存率仅10%左右。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）约占全部胰腺癌的85%，约90%的患者存在KRAS突变，突变主要集中于G12D和G12V位点。不同于KRAS G12C，这类患者目前仍缺乏有效治疗方案。不同KRAS突变亚型在疾病进展及预后方面存在显著差异，对其分子机制的研究对于PDAC靶向治疗和新策略的开发具有重要意义。
近期，允英医疗旗下的精准医学与伴随诊断重点实验室、分子医学诊断研究院联合山东第一医科大学附属山东肿瘤医院、四川德阳人民医院以及康复大学附属青岛市中心医院，运用允英自主研发的DNAplus高效DNA提取技术以及AllNGS精准液相杂交捕获技术Panel - 639产品，构建了中国人群PDAC患者的分子特征图谱，并首次提出基于KRAS突变亚型及分子特征的风险分层，为KRAS突变的PDAC患者的精准治疗提供了参考依据。相关研究成果以题为“Molecular Characterization and Prognostic Implications of KRAS Mutations in Pancreatic Cancer Patients: Insights from Multi - cohort Analysis”的论文形式发表于SCI期刊npj Precision Oncology（影响因子IF = 8.0，DOI: 10.1038/s41698 - 025 - 01087 - 1），该论文的通讯作者为山东肿瘤医院介入科的徐慧荣主任以及允英医疗首席执行官张道允博士 1。
本研究共计纳入113例未曾接受抗RAS抑制剂或免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的PDAC患者，所有患者均提供了经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤组织以及配对血液样本。本研究运用涵盖639个与肿瘤发生、进展及治疗反应相关基因的大Panel2下一代测序（NGS）技术，针对全外显子及部分内含子区域开展靶向分析，并同步检测PD-L1的表达水平。研究着重聚焦于具有临床指导价值的关键靶点——KRAS基因，结合多维分子分层方法，系统评估KRAS亚型在患者群体中的分布特征，以及其与治疗预后的相关性。
结论1：KRAS、TP53是PDAC主要驱动突变，呈显著共现模式且与预后不良相关
在对三个独立队列（SDFM、TCGA、QCMG）的基因组数据进行分析后发现，KRAS和TP53是PDAC中最主要的突变基因，其次为CDKN2A和SMAD4（图1A-1C）；其中KRAS与TP53突变呈显著共现关系，TP53与CDKN2A之间也存在相关性（所有队列p<0.05）；此外，在所有队列中，KRAS、TP53和CDKN2A突变均与更高的肿瘤突变负荷（TMB）相关（p<0.05，图1D-1F），而SMAD4突变与TMB无显著相关性。
图1. SDFM、TCGA和QCMG三个队列的突变图谱分析
单变量回归分析显示，年龄、KRAS和TP53突变与总生存期（OS）显著相关（p<0.05）；多变量回归分析进一步证实，仅KRAS突变和年龄仍与OS独立相关（p<0.05）。Kaplan-Meier生存曲线分析表明，KRAS和TP53突变均预示OS和无进展生存期（PFS）较差（p<0.05），且两者共突变时患者预后最差（p<0.05）（图2）。
图2. 基于临床和分子特征的预后差异分析
结论2：KRAS不同亚型突变联合TP53突变对PDAC预后影响影响
进一步对PDAC中KRAS不同突变亚型进行分析，结果显示，G12D、G12V和G12R突变在所有三个队列中均占主导地位，紧随其后的是Q61突变及其他突变。Kaplan-Meier生存分析结果显示，G12D和Q61&other突变的患者预后较差，而G12R和G12V突变患者的中位OS相对较好。TP53突变分布在KRAS各亚组间未见显著差异，但生存预后分析TP53突变患者中KRAS G12R突变患者的预后显著优于其他亚型（P < 0.01），而在TP53野生型患者中，G12V突变与较好的预后相关（图3）。
图3. KRAS亚型和TP53突变状态的分布及临床预后分析
结论3：基于KRAS&TP53突变亚型的风险分层可以有效的区分PDAC患者预后
根据KRAS突变亚型与TP53状态，PDAC 患者被进一步分为高、低风险两组：1）高风险组PDAC患者：携带KRAS G12D或G12V突变合并TP53突变，KRAS G12R突变合并TP53野生型，以及KRAS Q61/其他突变；2）低风险组PDAC患者：KRAS野生型，携带KRAS G12V突变合并TP53野生型，以及KRAS G12R突变合并TP53突变。结果显示，在TCGA研究队列和MSK千例验证队列中，高风险患者的中位OS和PFS均显著缩短（p≤0.0001），多变量回归分析进一步证实，上述高风险分层为独立不良预后因素（图4）。
为探究高风险与低风险PDAC患者生存差异的潜在机制，我们开展了转录组层面的系统分析。结果显示，高风险患者呈现特异性基因表达谱，并伴随与表皮发育、细胞骨架重塑及信号转导相关通路的显著活化。致癌信号通路的基因突变富集分析进一步表明，高风险患者的p53、细胞周期通路突变频率在三个独立队列中均高于低风险组。免疫浸润特征方面，高风险患者表现为PD-L1表达升高，CD4+/CD8+ T细胞及M2型巨噬细胞浸润减少（p < 0.01），而中性粒细胞（p < 0.001）与 M1 型巨噬细胞（p < 0.05）浸润增加（图5）。
图4. 基于KRAS突变亚型和TP53突变状态的风险分层预后分析
图5. 基于风险分层的通路突变和免疫浸润分析
总体而言，本研究通过多个平行队列对胰腺癌的复杂分子图谱进行了全面解析，特别关注了不同KRAS突变亚型与TP53突变状态在患者预后中的关键作用。基于这些发现所建立的风险分层与免疫浸润分析，可能为PDAC的个体化治疗策略提供重要线索，帮助识别更可能从靶向治疗或免疫治疗中获益的患者亚群。
参考文献：
1. Jiang Y, Mai G, Zhao X, et al. Molecular characterization and prognostic implications of KRAS mutations in pancreatic cancer patients: insights from multi-cohort analysis. NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):299. Published 2025 Aug 22. doi:10.1038/s41698-025-01087-1
2. Ding W, Yang P, Zhao X, et al. Unraveling EGFR-TKI resistance in lung cancer with high PD-L1 or TMB in EGFR-sensitive mutations. Respir Res. 2024;25(1):40. Published 2024 Jan 18. doi:10.1186/s12931-023-02656-3
3. Varghese AM, Perry MA, Chou JF, et al. Clinicogenomic landscape of pancreatic adenocarcinoma identifies KRAS mutant dosage as prognostic of overall survival. Nat Med. 2025;31(2):466-477. doi:10.1038/s41591-024-03362-3
注：本文内容不构成最终临床建议，请以临床医生诊疗建议为准。
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允英医疗成立至今，顺利通过近百项由国家卫健委临检中心、国家病理质控中心、美国病理学会等机构组织的室间质评。检验能力获得了美国病理学会(College of American Pathologists，CAP)认证，肿瘤核心基因检测试剂盒通过欧盟CE认证、获得国家药品监督管理局（NMPA）注册批准，且生产管理质量体系获国际ISO13485认证。目前允英已累计为超三十万例肿瘤患者提供精准检测服务，为国内肿瘤精准医疗领域开拓者。同时允英秉承“严谨、高效”的理念，坚守分子诊断技术创新与应用探索，为肿瘤精准医疗与伴随诊断领域的茁壮发展贡献力量。
